Amitriptilin ve Voltaj-Kapılı Sodyum Kanallarının İnhibisyonu

Amitriptilin: Bir Trisiklik Antidepresan

Amitriptilin, Türkiye’de Laroxyl markası adı altında satılan bir trisiklik antidepresandır. Öncelikle majör depresif bozukluğu ve nöropatik ağrıdan fibromiyaljiye, migren ve gerilim baş ağrılarına kadar çeşitli ağrı sendromlarını tedavi etmek için kullanılır. Yan etkilerin sıklığı ve belirginliği nedeniyle, amitriptilin genellikle bu endikasyonlar için ikinci basamak tedavi olarak kabul edilir.

Amitriptilin 1950’lerin sonlarında Merck’teki bilim adamları tarafından keşfedilmiş ve 1961’de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. DSÖ’nün Temel İlaçlar Listesindedir ve jenerik ilaç olarak mevcuttur. 2019’da Amerika Birleşik Devletleri’nde en sık reçete edilen 94. ilaç olmuştur.

Farmakodinamik ve Sodyum Kanalları

Amitriptilin (AMI) serotonin taşıyıcısını (SERT) ve norepinefrin taşıyıcısını (NET) inhibe eder. Ana metaboliti nortriptilindir (NTI) ve bu metabolit başlı başına kendince bir antidepresandır. Aynı zamanda amitriptilin 5-HT2A, 5-HT2C, α1A-adrejenik, histamin H1 ve M1-M5 muskarinik asetilkolin reseptörlerinin güçlü bir inhibitörüdür.

Amitriptilin birçok iyon kanalının seçici olmayan bir inhibitörüdür. Klinik olarak anlamlı inhibitörlük ettiği reseptörler Nav1.3, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7 ve Nav1.8 voltaj-kapılı sodyum kanallarını, Kv7.2/Kv7.3 ve Kv7.1, Kv7.1/KCNE1 voltaj-kapılı potasyum kanallarını ve hERG reseptörünü içerir.

Etki Mekanizması

Serotonin ve noradrenalin taşıyıcılarının amitriptilin tarafından inhibe edilmesi sinaptik boşluktaki noradrenalin ve serotonin seviyelerini arttırır. Amitriptilinin antidepresan etkisinin, depresyonun monoamin teorisine bağlı olarak, bu mekanizmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Noradrenalin geri alımının inhibisyonu sonucu omuriliğin posterior sütununda noradrenalin seviyesinin yükselmesi amitriptilinin analjezik etkisinin bir etkeni olabilir. Noradrenalin seviyesindeki artış alfa-2 adrejenik reseptörünün bazal aktivitesini arttırır. Bu artış, γ-aminobütİK asit (GABA) transmisyonunu omurga ara nöronlarında arttırarak analjesik etkiye sebep olur. Amitriptilinin bazı sodyum kanallarını inhibe etmesi de analjezik etkisinin faktörlerinden biri olabilir.

Farmakokinetik Özellikler

Amitriptilin büyük oranda gastrointestinal yoldan emilir (%90-95). Emilim kademeli olarak gerçekleşir ve ilaç kan plazmasındaki en yüksek konsantrasyonuna yaklaşık 4 saat içinde ulaşır. Karaciğerde yüksek oranda ilk geçiş etkisine uğrayan amitriptilinin biyoyararlanımı yaklaşık %45-53 aralığındadır. Amitriptilin büyük oranda CYP2C19 tarafından nortriptiline ve CYP2D6 tarafından çeşitli hidroksillenmiş metabolitlere metabolize edilir.

Amitriptilinin ana aktif metaboliti olan nortriptilin, kendi başına antidepresan etkilerine sahiptir. Hatta ayrı bir ilaç olarak satılır. Nortriptilin kan plazmasında amitriptiline kıyasla %10 oranında daha fazla bulunur. Amitriptilinin bir diğer aktif metaboliti olan (E)-10-hidroksinortriptilin, nortriptiline kıyasla 4 kat daha zayıf bir norepinefrin geri alım inhibitörüdür.

Bu açıklama Vikipedi kaynaklarından uyarlanmıştır ve şu lisans altında sunulur: CC BY-SA 4.0.